原發(fā)性高膽血癥,混合型血脂異常癥,家族性高膽血癥,原發(fā)性高膽血癥

1.本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）。
2.本品也適用純合子家族性高膽血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。

1.本品所見的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。在國外對照臨床試驗(yàn)中，因不良事件而退出試驗(yàn)的患者不到4%。
不良事件的頻率按如下次序排列：常見(發(fā)生率＞1/100，＜1/10)；少見(＞1/1000，＜1/100)；罕見(＞1/10000，＜1/1000)；極罕見（＜1/10000）。
2.免疫系統(tǒng)異常
罕見：過敏反應(yīng)，包括血管神經(jīng)性水腫。
3.神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：頭痛、頭暈
4.胃腸道異常
常見：便秘、惡心、腹痛
5.皮膚和皮下組織異常
少見：瘙癢、皮疹和蕁麻疹
6.骨骼肌、關(guān)節(jié)和骨骼異常
(1)常見：肌痛
(2)罕見：肌病和橫紋肌溶解
7.全身異常
常見：無力
8.同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。
(1)對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管。約1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個(gè)比例約為3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至+的輕度升高。在大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動(dòng)減少或消失。
(2)對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
(3)在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈劑量相關(guān)性：大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高(＞5×ULN)，應(yīng)中止治療。
(4)對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高：大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。
9.上市后經(jīng)驗(yàn)：除上述反應(yīng)外，在本品的上市后使用過程中報(bào)告了下列不良事件：
(1)肝膽系統(tǒng)疾?。簶O罕見：黃疸，肝炎；罕見：肝轉(zhuǎn)氨酶升高。
(2)肌肉骨骼系統(tǒng)疾病：罕見：關(guān)節(jié)痛
(3)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簶O罕見：多發(fā)性神經(jīng)病

本品禁用于：
1.對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。
2.活動(dòng)性肝病患者，包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氫酶持續(xù)升高和任何血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限(ULN)的患者。
3.嚴(yán)重的腎功能損害的患者(肌酐清除率＜30ml/min)。
4.肌病患者。
6.妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當(dāng)避孕措施的婦女。

1.對腎臟的作用
在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。
2.對骨骼肌的作用
在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。
3.肌酸激酶檢測
不應(yīng)在劇烈運(yùn)動(dòng)后或存在引起CK升高的似是而非的因素時(shí)檢測肌酸激酶(CK)，這樣會混淆對結(jié)果的解釋。若CK基礎(chǔ)值明顯升高(＞5×ULN)，應(yīng)在5-7天內(nèi)再進(jìn)行檢測確認(rèn)。著重復(fù)檢測確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值＞5×ULN，則不可以開始治療。
4.治療前
和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括：
(1)腎功能損害
(2)甲狀腺機(jī)能減退
(3)本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病
(4)既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌的
(5)酒精濫用
(6)年齡＞70歲
(7)可能發(fā)生血藥濃度升高的情況
(8)同時(shí)使用貝特類
對這些患者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測。若患者CK基礎(chǔ)值明顯升高(＞5×ULN)，則不應(yīng)開始治療。
5.治療中
(1)應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高(＞5×ULN)或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適(即使CK≤5×ULN)，應(yīng)中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。
(2)對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。
(3)在臨床研究中，沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。
(4)對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇）的患者，不可使用本品。
6.對肝臟的影響
(1)同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個(gè)月進(jìn)行肝功能檢測。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。
(2)對繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或腎病綜合癥的高膽血癥，應(yīng)在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。
7.人種
藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。
8.對駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響
確定本品對駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響的研究尚未進(jìn)行。然而，根據(jù)藥效學(xué)特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機(jī)器時(shí)，應(yīng)考慮到治療中可能會發(fā)生眩暈。

盒裝

處方藥

醫(yī)保乙類

否

18個(gè)月

國產(chǎn)

1.本品禁用于孕婦及哺乳期婦女。有可能懷孕的婦女應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?br/> 2.由于膽和其它膽生物合成產(chǎn)物對胚胎的發(fā)育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑制的危險(xiǎn)性超過了對孕婦治療的益處。動(dòng)物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過程中懷孕，應(yīng)立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無有關(guān)瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料。

本品在兒童的安全性和有效性尚未建立。兒童使用的經(jīng)驗(yàn)局限于少數(shù)（年齡≥8歲）純合子家族性高膽血癥的患兒。因此，目前不建議兒童使用本品。

無需調(diào)整劑量。

1.：本品與合并使用時(shí)，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響的血漿濃度。維生素K拮抗劑：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，對同時(shí)使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導(dǎo)致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導(dǎo)致INR降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測INR是需要的。
2.吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時(shí)使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。
3.根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預(yù)計(jì)本品與非諾貝特?zé)o藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。
4.吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險(xiǎn)增加，這可能是由于它們單獨(dú)給藥時(shí)能引起肌病。
5.抗酸藥：同時(shí)給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約5096。如果在服用本品2小時(shí)后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。
6.紅霉素：本品與紅霉素合用導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20%、Cmax下降30%。這種相互作用可能是由紅霉紊引起的胃腸運(yùn)動(dòng)增加所致。
7.口服避孕藥/激素替代治療(HRT)：同時(shí)使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時(shí)應(yīng)考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時(shí)使用本品和HRT的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。
8.其它藥物：根據(jù)來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計(jì)本品與地高辛不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。
9.細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑(CYP2CP和CYP3A4的一種抑制劑)或酮康唑(CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑)之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑(CYP3A4的一種抑制劑)合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此，估計(jì)不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。

本品過量時(shí)沒有特殊的治療方法。一旦發(fā)生過量，應(yīng)給予對癥治療，需要時(shí)采用支持性措施。應(yīng)監(jiān)測肝功能和CK水平。血液透析可能沒有明顯療效。

1.瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽的前體。動(dòng)物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強(qiáng)對LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。
2.對于純合子與雜合子家族性高膽血癥患者、非家族性高膽血癥患者、混合型血脂異?；颊?，瑞舒伐他汀能降低總膽、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽、LDL—C、VLDL-c、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性
(1)幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤。與本類藥物結(jié)構(gòu)相似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。
(2)1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而，可見脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見對視網(wǎng)膜的影響。
4.遺傳毒性
瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。
5.生殖毒性
(1)在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見巨精細(xì)胞(Spermatidicgiantcell)。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。
(2)雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。
(3)大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當(dāng)），可見胎仔存活率降低，母體動(dòng)物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當(dāng)）。
6.致癌性
(1)在大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動(dòng)物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。
(2)在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

1.白種人瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：
(1)吸收：口服5小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值。絕對生物利用度為20%。
(2)分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率（主要是白蛋白）約為90%。代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10%）。用人肝細(xì)胞進(jìn)行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP、2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無活性。
(3)對循環(huán)中的HMG-CoA還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。
(4)排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5%為原形。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時(shí)（變異系數(shù)為21.7%）。和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子0ATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。
(5)線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不變。
(6)口服劑量中僅約10%的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是N位去甲基。
2.特殊人群：
(1)年齡和性別：年齡或性別對于瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生有臨床意義的影響。
(2)腎功能不全：在國外一項(xiàng)對不同程度腎功能損害患者進(jìn)行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率＜30ml/min)患者的血藥濃度增加3倍，N-去甲基代謝物的血漿濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約50%。
(3)肝功能不全：在國外一項(xiàng)對不同程度肝功能損害患者進(jìn)行的研究中，沒有證據(jù)表明Child-Puqh評分不超過7的受試者的暴露量有升高。但2例Child-Pugh評分為8和9的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評分超過9的受試者的使用經(jīng)驗(yàn)。
(4)人種：國外的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人（包括中國人）受試者的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)中位值和峰濃度(Cmax)約為西方高加索人受試者的2倍。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在高加索人和黑種人組中，藥代動(dòng)力學(xué)無臨床相關(guān)的差異。
(5)有研究顯示：中國人健康志愿者單次給藥后，tmax中位值的范圍在2.5-5小時(shí)，隨后呈指數(shù)降低。半衰期(t1/2)為11至12小時(shí)左右。多次給藥的第3天，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后的藥物積蓄很少。且與劑量無關(guān)。

密封，置陰涼處。

1.在治療開始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮患者個(gè)體的膽水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。
(1)口服。本品常用起始劑量為5mg，一日1次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽(LDL-C)的患者可以考慮10mg，一日1次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級的劑量水平。
(2)本品每日最大劑量為20mg。
(3)本品可在一天中任何時(shí)候給藥，可在進(jìn)食或空腹時(shí)服用。
2.腎功能不全患者用藥
輕度和中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。
3.肝功能損害患者用藥
在Child-Pugh評分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應(yīng)考慮對肝功能的評估。沒有在Child-Pugh評分超過9的患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。本品禁用于患有活動(dòng)性肝病的患者。
4.人種
已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時(shí)應(yīng)考慮該因素。