曲霉球,曲霉病,曲菌病,麴菌病,喂鴿者病,治療侵襲性曲霉病,治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）,真菌感染,治療侵襲性曲霉病

本品是一種廣譜的類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉??；治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）；治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染；本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

總體情況在治療試驗(yàn)中最為常見(jiàn)的不良事件為視覺(jué)障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高、皮疹和視覺(jué)障礙。關(guān)于不良反應(yīng)的討論以下表格中的數(shù)據(jù)來(lái)源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中性粒細(xì)胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62%，平均年齡45.1歲（12-90歲，其中12-18歲的患者49例），白種人占81%，黑種人占9%。561例患者伏立康唑的療程超過(guò)12周，136例療程超過(guò)6個(gè)月。下表總結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事件，以及發(fā)生率＜1%的事件。研究307/602中，381例急襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑（196例）和兩性霉素B（185例）治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評(píng)價(jià)了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服治療食道念珠菌病的療效。這些研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常將在后面的臨床試驗(yàn)值中討論。治療中發(fā)生的不良事件（包括所有治療研究中發(fā)生率≥1%的不良事件，以及發(fā)生率＜1%的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明）：視覺(jué)障礙和伏立康唑有關(guān)的視覺(jué)障礙較為常見(jiàn)。臨床試驗(yàn)中，大約30%的患者曾出現(xiàn)過(guò)視覺(jué)改變、視覺(jué)增強(qiáng)、視力模糊、色覺(jué)改變和/或畏光。視覺(jué)障礙通常為輕度，罕有導(dǎo)致停藥者。視覺(jué)障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網(wǎng)膜，但其作用機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)研究中，以健康志愿者為對(duì)象研究了伏立康唑治療28天對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺(jué)。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測(cè)視網(wǎng)膜中的電流情況。停藥后14天視網(wǎng)膜電圖、視野和色覺(jué)即恢復(fù)正常。伏立康唑?qū)σ曈X(jué)的影響在用藥早期即可發(fā)生，并持續(xù)存在于整個(gè)用藥期間。有證據(jù)表明視覺(jué)障礙與多次給藥有關(guān)。皮膚反應(yīng)臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組發(fā)生皮膚反應(yīng)者較為常見(jiàn)。這些皮膚不良事件的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。但通常這些患者同時(shí)還患有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，需要同時(shí)接受多種治療。在臨床試驗(yàn)中，與伏立康唑有關(guān)的皮疹發(fā)生率為6%（86/1493）。大多數(shù)的皮疹為輕到中度，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現(xiàn)皮疹，必須進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過(guò)敏的報(bào)道，光敏反應(yīng)在長(zhǎng)期治療的患者中較為多見(jiàn)。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)極少見(jiàn)。建議伏立康唑治療期間避免強(qiáng)烈的日光直射。其他較為少見(jiàn)的不良事件以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者（包括健康志愿者等，N＝2090）中的發(fā)生率＜1%。這些不良事件包括不能排除與伏立康唑相關(guān)者或有助于醫(yī)生管理患者用藥風(fēng)險(xiǎn)者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的所有不良事件。全身反應(yīng)：腹部膨大、過(guò)敏反應(yīng)、類過(guò)敏反應(yīng)、腹水、虛弱、背痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側(cè)腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應(yīng)、肉芽腫、感染、細(xì)菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調(diào)、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血癥、胸骨下胸痛。心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)律、心動(dòng)過(guò)緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴(kuò)大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長(zhǎng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴(kuò)張、室性心律失常、室顫、室性心動(dòng)過(guò)速（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細(xì)胞缺乏癥、貧血（大細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、小細(xì)胞性貧血、正細(xì)胞性貧血），再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時(shí)間延長(zhǎng)、發(fā)紺、播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血容量過(guò)多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點(diǎn)、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。營(yíng)養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無(wú)力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢(mèng)、急性腦綜合征、激動(dòng)、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯(cuò)亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林－巴利綜合征、張力過(guò)高、感覺(jué)減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動(dòng)危象、感覺(jué)異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤(pán)形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。特殊感覺(jué)：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺(jué)喪失、味覺(jué)異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無(wú)尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽(yáng)痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、出血。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查值臨床試驗(yàn)中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%(200/1493)。肝功能試驗(yàn)異?？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥（包括停藥）后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見(jiàn)。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能異常，則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應(yīng)包括肝功能實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)（特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素），如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥。有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。因此應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。下面兩個(gè)表分別列出了研究305和307/602這兩項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及腎功能和肝功能出現(xiàn)具有臨床意義的患者人數(shù)。方案305有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常n：在治療中有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常的病例數(shù)N：治療中至少做過(guò)一次實(shí)驗(yàn)室檢查的病例數(shù)ULN：正常值上限方案307/602有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常**先給予二性霉素B治療，之后以其他已許可的抗真菌藥序貫治療n：在治療中有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常的病例數(shù)N：治療中至少做過(guò)一次實(shí)驗(yàn)室檢查的病例數(shù)ULN：正常值上限LLN：正常值下限

對(duì)本品過(guò)敏者禁用。

一般注意事項(xiàng)一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長(zhǎng)。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測(cè)中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在伴有多種混合危險(xiǎn)因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時(shí)應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在上述有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)健康受試者在靜脈滴注過(guò)程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過(guò)敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動(dòng)過(guò)速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見(jiàn)且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥。患者須知應(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。伏立康唑可能引起視覺(jué)改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。如果在用藥過(guò)程中出現(xiàn)視覺(jué)改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽(yáng)光照射。實(shí)驗(yàn)室檢查使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測(cè)腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。藥物相互作用詳見(jiàn)【藥物相互作用】。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否有進(jìn)一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者（Child-PughA和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者（Child-PughC）的研究。有報(bào)道伏立康唑與肝功能試驗(yàn)異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者中度到嚴(yán)重腎功能減退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者應(yīng)用本品時(shí)，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物，無(wú)需調(diào)整劑量。助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測(cè)有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反應(yīng)在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進(jìn)一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過(guò)敏，特別是在長(zhǎng)期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)避免陽(yáng)光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.2，0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞癌。分別給小鼠口服10，30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.1，0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測(cè)到了肝細(xì)胞癌。在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames試驗(yàn)、CHO試驗(yàn)，小鼠微核試驗(yàn)或DNA修復(fù)試驗(yàn)（非常規(guī)DNA合成試驗(yàn)）中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg，或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性孕婦見(jiàn)【警告】。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品可能引起一過(guò)性的、可逆性的視覺(jué)改變，包括視力模糊、視覺(jué)改變、視覺(jué)增強(qiáng)和/或畏光?；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。

50mg*10片/盒。

處方藥

醫(yī)保乙類

否

24個(gè)月

國(guó)產(chǎn)

孕婦及哺乳期婦女慎用。

兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。

老人應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下服用。

除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200mg，每日二次，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對(duì)于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節(jié)闡述了其他藥物對(duì)于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測(cè)；最后是無(wú)明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能對(duì)臨床治療有益。其它藥物對(duì)伏立康唑的影響伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平（CYP450誘導(dǎo)劑）：與利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的Cmax（血藥峰濃度）和AUCτ（給藥間期的藥時(shí)曲線下面積）分別降低93%和96%。因此禁止本品與利福平合用(參見(jiàn)【禁忌】)。卡馬西平和苯巴比妥（潛在的CYP450強(qiáng)效誘導(dǎo)劑）：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見(jiàn)【禁忌癥】)。西咪替?。ǚ翘禺愋缘腃YP450抑制劑，并可增高胃酸的PH值）：與西咪替?。咳?次，每次400mg）合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18%和23%。兩者合用無(wú)需調(diào)整本品劑量。雷尼替?。ㄔ龈呶杆酨H值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素（CYP3A4抑制劑，每日二次，每次1g）和阿奇霉素（每日一次，每次500mg）對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響。伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懛⒖颠蛞种萍?xì)胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會(huì)使那些通過(guò)CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼?。–YP3A4底物）：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈撸瑥亩鴮?dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(參見(jiàn)【禁忌癥】)。西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556%和1014%。因此禁止這兩種藥物合用(參見(jiàn)【禁忌癥】)。麥角生物堿（CYP3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿（和二氫）與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用(參見(jiàn)【禁忌癥】)。（CYP3A4底物）：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使的Cmax和AUCτ至少分別增高13%和70%。當(dāng)已經(jīng)接受治療的患者開(kāi)始應(yīng)用本品時(shí)，建議其的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的血藥濃度。濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的濃度，如有需要可增大的劑量。他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)他克莫司（單劑0.1mg/kg）的Cmax和AUCt分別增高117%和221%。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開(kāi)始使用本品治療時(shí)，建議他克莫司的劑量減至原來(lái)劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。口服抗凝劑華法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法林（單劑30mg）合用，凝血酶原時(shí)間最多可延長(zhǎng)93%。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9和CYP3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血藥濃度可能增高，從而延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間。如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量?；请孱?CYP2C9的底物)：雖然未進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度（如磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），從而引起低血糖癥。因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)血糖。他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(yàn)（人肝微粒體）已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過(guò)CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。苯二氮卓類（CYP3A4底物）：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外（肝微粒體）已顯示對(duì)咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（如咪噠唑侖和）血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長(zhǎng)。建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮卓類藥物的劑量。長(zhǎng)春花生物堿（CYP3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長(zhǎng)春花生物堿（長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿）的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。強(qiáng)的松（CYP3A4底物）：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松（單劑60mg）的Cmax和AUCτ分別增高11%和34%。兩者合用時(shí)均無(wú)需調(diào)整劑量。地高辛（P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)）：伏立康唑?qū)Φ馗咝粒咳?次，每次0.25mg）的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響。麥考酚酸（UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物）：伏立康唑?qū)溈挤铀幔?g單劑）的Cmax和AUCτ無(wú)顯著影響。兩藥相互作用苯妥英（CYP2C9底物和CYP450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49%和69%;伏立康唑每日2次，每次400mg（參見(jiàn)【用法用量】），可使苯妥英（每日1次，每次300mg）的Cmax和AUCτ分別增高67%和81%。因此兩者合用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。與苯妥英合用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次400mg;如患者體重小于40kg，則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見(jiàn)【用法用量】。利福布?。–YP450誘導(dǎo)劑）：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。同時(shí)應(yīng)用利福布?。咳?次，每次300mg）和伏立康唑（每日2次，每次200mg），伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨(dú)用藥（每日2次，每次200mg）時(shí)的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨(dú)用藥（每日2次，每次200mg）時(shí)高104%和87%；同時(shí)利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195%和331%。利福布丁與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次350mg;如患者體重小于40kg，則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5mg/kg。并建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布丁的不良事件（如葡萄膜炎）。奧美拉唑（CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物）：與奧美拉唑（每日單劑40mg）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15%和41%。無(wú)需調(diào)整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116%和280%。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開(kāi)始服用伏立康唑時(shí)，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。茚地那韋：（CYP3A4底物和抑制劑）：同時(shí)應(yīng)用茚地那韋(每日3次，每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響。其他HIV蛋白酶抑制劑（CYP3A4抑制劑）：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋）的代謝有抑制作用，同時(shí)蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過(guò)體外研究的結(jié)果無(wú)法預(yù)測(cè)兩者合用后在人體內(nèi)的情況。因此同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物時(shí)須監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）（CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導(dǎo)劑）：體外研究顯示地拉韋啶（delavird）和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝，同時(shí)伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由于缺乏體內(nèi)研究，兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。

未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可供參考數(shù)據(jù)。

作用機(jī)制伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-去甲基化，從而抑制麥角的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無(wú)相關(guān)性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無(wú)相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn)。微生物學(xué)臨床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤伲S曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見(jiàn)后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對(duì)伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對(duì)其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗(yàn)中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗(yàn)中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無(wú)足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

一般藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分別在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)伴有曲霉病危險(xiǎn)因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線代動(dòng)力學(xué)）與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時(shí)，估計(jì)暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當(dāng)給予受試者推薦的負(fù)荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時(shí)內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。吸收口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度?？诜蠼^對(duì)生物利用度約為96%。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時(shí)服用時(shí)，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時(shí)曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對(duì)本品吸收無(wú)影響。分布穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58%。一項(xiàng)研究中，對(duì)8名患者的腦脊液進(jìn)行了檢測(cè)，所有患者的腦脊液中均可檢測(cè)到伏立康唑。代謝體外試驗(yàn)表明伏立康唑通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強(qiáng)代謝者的暴露量高4倍，雜合子強(qiáng)代謝者的藥物暴露量比純合子強(qiáng)代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對(duì)伏立康唑的藥理作用無(wú)顯著影響。排泄伏立康唑主要通過(guò)肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。給予用放射性同位素標(biāo)記過(guò)的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性（＞94%）在給藥（靜脈滴注和口服）后96小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出。伏立康唑的終末半衰期與劑量有關(guān)。口服200mg后終末半衰期約為6小時(shí)。由于其非線代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，終末半衰期值不能用于預(yù)測(cè)伏立康唑的蓄積或清除。藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的關(guān)系在10項(xiàng)治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。對(duì)臨床試驗(yàn)資料中藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗(yàn)異常和視覺(jué)障礙有關(guān)。特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)性別在一項(xiàng)多劑量口服給藥的試驗(yàn)中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同一試驗(yàn)中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無(wú)顯著差異。在臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無(wú)需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無(wú)需按照性別調(diào)整劑量。老年人在一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高61%和86%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無(wú)顯著差異。治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗(yàn)中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無(wú)需調(diào)整劑量。兒童在35名免疫功能減退的兒童中進(jìn)行一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，年齡為2到12歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時(shí)靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)與每12小時(shí)給藥3mg/kg的成人相仿，分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時(shí)給藥4mg/kg。腎功能損害者中度到重度腎功能損害者（血肌酐值＞2.5mg/dl）應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑硫基醚-β-環(huán)糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監(jiān)測(cè)可參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。肝功能損害者單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。在一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pughB）的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg，結(jié)果兩者AUCτ相仿。尚無(wú)嚴(yán)重肝硬化患者（Child-pughC）的藥代動(dòng)力學(xué)資料。肝功能損害時(shí)的推薦劑量和監(jiān)測(cè)見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。

密閉保存。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH14542005

口服給藥?：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300?mg?；體重小于40?kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150?mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50?mg，逐漸減到每日2次，每次200?mg(體重小于40?kg的患者減到每日2次，每次100?mg)。老年人用藥?：老年人應(yīng)用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。腎功能損害者用藥?：中度到嚴(yán)重腎功能減退（肌酐清除率

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。