骨髓增生異常綜合征,MDS,原發(fā)性MDS,繼發(fā)性MDS,難治性貧血,慢性粒-單核細胞白血病,難治性貧血

本品適用于IPSS評分系統(tǒng)中中危-2和高危的初治、復治骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞過多，難治性貧血伴有原始細胞增多-轉變型，慢性粒-單核細胞白血病。

接受本品治療的患者出現(xiàn)的嚴重不良事件（不論是否有因果關系）包括（非前面表1所列）：
1.血液和淋巴系統(tǒng)疾?。汗撬枰种?，脾腫大。
2.心臟疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動過速。
3.胃腸道疾?。貉例l疼痛，上消化道出血。
4.全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，黏膜炎癥，導管部位出血。
5.肝膽異常：膽囊炎。
6.傳染和感染：霉菌感染，敗血癥，上呼吸道感染，支氣管肺曲霉菌病；憩室周圍膿腫，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；烏型分枝桿菌復合感染；
外傷，中毒和與注射操作程序有關的并發(fā)癥：注射部位疼痛，注射部位出血。
7.神經系統(tǒng)異常：顱內出血。
8.精神異常：精神狀態(tài)改變。
9.腎和泌尿系統(tǒng)異常：腎衰，尿道出血。
10.呼吸道，胸部和縱隔疾病：呼吸困難，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影。
11.變態(tài)反應：Ⅱ期研究中已有對本品超敏反應（過敏性反應）的報道。

本品禁用于已知對地西他濱過敏的患者。

1.在本品治療過程中，會發(fā)生中性粒細胞減少癥和血小板減少癥，用藥過程中應進行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測療效反應及毒性，至少應保證在每個給藥周期前對全血和血小板計數(shù)進行監(jiān)測。在第一個周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量應按照“用法用量”中所述進行調整。醫(yī)生應當考慮早期應用生長因子和/或抗微生物藥，以防治感染。
2.在用藥的第一或第二個周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細胞減少，但并不一定意味著基礎疾病MDS的病情進展。
3.尚缺乏肝腎功能不全患者使用本品的數(shù)據(jù)，因此這類人群應慎用。雖然代謝廣泛，但細胞色素P450酶系統(tǒng)并不參與代謝。臨床試驗中，本品不用于血清肌酐>2.0mg/dL，轉氨酶超過正常值2倍，或血清膽紅素>1.5mg/dL的患者。
4.提供給患者的信息：
(1)患者伴有任何潛在肝腎疾病都應告知醫(yī)生。
(2)育齡期婦女應建議在接受本品治療期間避免懷孕。
(3)男性患者在接受本品治療期間及治療后2個月內也應避免生育。
5.實驗室檢查：用藥過程中應進行全血和血小板計數(shù)以監(jiān)測療效反應及毒性，至少應保證在每個給藥周期前對全血和血小板計數(shù)進行監(jiān)測。在開始治療前應檢測肝臟生化和血清肌酐。
6.警告：
(1)妊娠-致畸作用：妊娠用藥分級D。
(2)男性應用：突變和對生育能力的損傷中對由于暴露于地西他應當建議男性患者在使用本品治療期間及用藥后2個月內不宜生育。（見：致癌性，致濱造成的雄性生育能力影響的討論）。
(3)請置于兒童不易拿到處。

瓶裝

否

18個月

國產

1.孕婦：
(1)孕婦注射用本品有可能對胎兒有潛在危害。在小鼠中觀察研究了地西他濱的發(fā)育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0.09和3.0mg/m2，分別大約是臨床推薦劑量的2%和7%。未觀察到母體毒性，但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個劑量水平都出現(xiàn)了胎兒體重下降。3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（兩個劑量水平）。
(2)在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13%），結果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長骨縮短和骨化作用減少。
(3)在妊娠婦女中尚未進行充分的，有良好對照的本品臨床研究。有生育能力的婦女在本品治療期間應當采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治療或在用藥期間懷孕，應當告知患者藥物對胎兒的潛在危害。
2.哺乳期婦女：尚不清楚地西他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由于許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對哺乳期嬰兒帶來嚴重副作用，因此應權衡藥物對母親的重要性來決定是否停止用藥。

在Ⅲ期臨床試驗中，接受本品治療的83例患者中有61例在65歲及以上年齡，有21例在75歲及以上。在這些受試者中未觀察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它臨床使用中也未證實老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

1.尚未對地西他濱和其他藥物之間的相互作用進行研究。
2.用人肝微粒體進行的體外研究結果提示地西他濱不太可能抑制或誘導CYP450酶。體外代謝研究也提示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因為地西他濱的血漿蛋白結合率可忽略不計（<1%），因此由于高蛋白結合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來而導致的相互作用也不太可能。

1.沒有已知的針對本品過量的特異性解物。
2.高劑量常加重骨髓抑制包括中性粒細胞減少和血小板減少。
3.出現(xiàn)過量應采取適當?shù)闹С种委煛?/p>

1.作用機制：
(1)地西他濱是通過磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉移酶，引起DNA低甲基化和細胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。
(2)體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。
(3)地西他濱誘導腫瘤細胞的低甲基化，從而恢復控制細胞分化增殖基因的正常功能。
(4)在快速分裂的細胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移酶共價結合從而產生細胞毒性作用。而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感。
2.致癌性，致突變和對生育能力的損傷：
(1)尚未正式進行地西他濱的致癌性研究。在幾項體內外試驗中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細胞的突變發(fā)生率，地西他濱治療小鼠的結腸DNA轉基因大腸埃希氏桿菌也發(fā)生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲的染色體重排。
(2)在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2（大約為臨床每日推薦劑量的7%），觀察地西他濱對胎兒生長發(fā)育和生殖能力的影響。與對照組相比，產后所有時間點雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀察到一致的對生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36%和0%的懷孕率）。
(3)雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15，0.3或0.45mg/m2（大約為臨床推薦劑量的0.3%到1%），每周3次，連續(xù)7周，結果地西他濱對存活率、體重、血液學指標（血紅蛋白和白細胞計數(shù)）無影響。在≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降和組織學異常，以及精子數(shù)量的明顯減少，當雌性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，早期卯吸收也明顯增加。

1.SuperGen公司對170例確診的成年MDS患者進行了標記開放性多中心隨機對照臨床研究試驗組89例患者隨機接受地西他濱治療加支持性醫(yī)護治療，對照組81例患者隨機僅接受支持醫(yī)療。試驗組患者每8小時接受本品治療，劑量為15mg/m2靜脈滴注3小時，連續(xù)用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預防性使用抗菌藥物及生長因子：治療288天后，本品治療組平均總有效率為17%，支持療法組為0(P<0.001)。本品組完全應答率為9%，部分應答率為8%。
2.病理學確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個療程，總有效率為21%。此外，本品組13%的患者血液學得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
3.Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15mg/m2，每療程總劑量在120～15mg/m2之間。結果在121例中，49%對治療有良好反應，其中20%完全好轉，10%部分好轉，19%血液學指標有改善。
4.Issa等采用地西他濱15mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS44例，CML5例，ALL1例），有效率為65%。而Kantarjian等認為地西他濱最佳劑量為20mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復治療，療效更好。
5.由于MDS的表現(xiàn)異質性，對IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。
6.目前，暫時無注射地西他濱15mg/m2的藥物代謝動力學有效數(shù)據(jù)。
7.實體瘤患者注射地西他濱20～30mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學數(shù)據(jù)呈二相性分布特征，總體清除率為（124±19）L/m2/時,終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時。
8.地西他濱的血漿蛋白結合率可忽略不計(<1%)。
9.人體中的地西他濱準確代謝和消除途徑機理尚未研究明確。在肝、粒細胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。

密封，置陰涼處。

1.首次給藥周期：本品推薦劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時以上，每8小時一次，連續(xù)3天?；颊呖深A先使用常規(guī)止吐藥。
2.后續(xù)給藥周期：
(1)每6周重復一個周期。推薦至少重復4個周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。
(2)依據(jù)血液學實驗室檢查值進行的劑量調整或延遲給藥：如果經過前一個周期的本品治療，血液學恢復（ANC≥1OOO/μL，血小板≥50OOO/μL）需要超過6周，則下一周期的治療應延遲，且劑量應按以下原則進行暫時性的調整：
①恢復時間超過6周，但少于8周-本品給藥應延遲2周，且重新開始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時一次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）；
②恢復時間超過8周，但少于10周-患者應進行疾病進展的評估（通過骨髓穿刺評估），如未出現(xiàn)進展，本品給藥應延遲2周以上，重新開始時劑量應減少到11mg/m2，每8小時一次（33mg/m2/天，99mg/m2/期），然后在接下來的周期中，根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。
③如果出現(xiàn)以下任一非血液學毒性，暫停本品治療直至毒性恢復：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT，總膽紅素≥2倍ULN；活動性或未控制的感染。
3.老年患者用藥：老年患者劑量通常和成年人相同，出現(xiàn)毒性按照一般人群的原則進行劑量調整。